Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用组态及靶向干预策略

常染色体显性多腺体肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最类似的内分泌肾病，患病率约为1/500~1/1000，医学表现为双侧肾腺体肿进行性扩大，造成肾选择性衰退，约半数病征60岁前转入终末期肾病。最新的数据分析表明，与出现异常的消化道上皮线粒体相比，腺体馒头上皮线粒体的一个主要线粒体生物体学时变化是线粒体核形态和选择性的异常，进而造成氧化阻力（oxidative stress）总体升温，但ADPKD中都氧化催化反应恒定主因在病因发生发展中都的作用及其选择性仍不清楚，也缺乏计划性的外科手术方案。

2020年7月29日，天津医科大学时陈宇鹏/张丽荣讲师与山西省立医院移行CT中都心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表文章题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该数据分析提出ADPKD发作的“氧化催化反应恒定主因”学时说，并确立了类似物活化NRF2诱导的抗氧化剂闭环的制裁策略。

数据分析职员首先通过肽组学时比较出现异常人体内和ADPKD人体内消化道组织起来，得出，在ADPKD人体内消化道组织起来中都，一大抗氧化剂酶和管控分子传达上升，而这其中都多数为抗氧化剂mRNA突变NRF2下游的靶等位基因。进一步的统计分析断定，NRF2在ADPKD人体内和病征消化道组织起来中都传达上升，而且，其上升与组织起来中都氧化应激总体呈负无关，与病因十分困难呈正无关。这一结果提示，NRF2诱导的抗氧化剂闭环的异常，很意味著是造成腺体馒头上皮线粒体氧化阻力总体升温以及病因发生发展的原因。

ADPKD中都NRF2的两个甲醛闭环KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性降低，造成NRF2的肽稳定性降低，从而促进NRF2甲醛。通过多种ADPKD人体内模型的选择性学时数据分析，数据分析职员断定，敲低Nrf2造成病因十分困难加速，而采用NRF2的对乙酰氨基酚则可以有效率持续性病因的十分困难。

以往的数据分析断定，NRF2作为mRNA突变，其发挥作用是通过建构在靶等位基因的启动子区外，进而诱导等位基因的传达。数据分析职员建构mRNA组、表观组等多组学时数据分析伎俩，断定NRF2在全等位基因组区域内主要是建构在等位基因的增强子区外，而建构在启动子区外的则过剩5%。抗生素诱导NRF2传达后，NRF2召募核糖异构化酶P300，主要降低了增强子区外核糖的异构化总体，进而诱导增强子，上调增强子驱动的下游靶等位基因传达。进一步肽序列和生化试验的统计分析得出，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内胃发生相变（phase separation），而其相变选择性对于召募mRNA共诱导突变和诱导靶等位基因传达都是必须的。

综上，该数据分析阐释了ADPKD中都NRF2诱导的抗氧化剂闭环减至的选择性，类比了氧化催化反应恒定主因在出现异常线粒体腺体性生成处理过程中都的重要作用及其选择性，提出了类似物诱导NRF2用于病因外科手术的试验典范。托伐普坦是目前医学外科手术ADPKD的唯一抗生素，但该药价格昂贵，伴有多尿，疲倦等多种不良反应，并有潜在的血液毒素，因此针对ADPKD的一直外科手术急需更加安全性有效率的抗生素。该工作中都采用的NRF2的对乙酰氨基酚SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、田螺等，这一数据分析提示通过调整饮食习惯可提高消化道选择性，持续性病因的十分困难，为ADPKD的外科手术提供者了一个全新的安全性有效率的一直策略，具有更好的医学生成价值。同时，生化分子选择性的揭示，也非常大的丰沛了应用领域内对于NRF2这一重要的mRNA突变发挥作用的分子选择性的接触，对于氧化应激、生物体小分子相变的选择性和选择性以及等位基因传达管控等应用领域都有更好的例证。

原始中都有：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.