叶定伟：晚期癌用药进展盘点

后期腺癌频发转到或者阉割抵抗是现在腺癌病患里极为棘手的解决办法。全身病患的手段仅限于激素病患、化学疗法、特异性病患及放射官能氘素等。对于某些特殊病患者亚群，从新型遗传物质基因表达制剂PARP消除剂和PD-1/PD-L1消除剂的中期诊断检验结果也是极其令人鼓舞的。本文就2019铜奖后期腺癌应用病患的分析十分困难作一总结官能概述。近十年腺癌在我国男官能里的生育数万人呈不断上升势态，生育数万人增极高和人口老龄化、日常生活方式西方化有关。后期腺癌频发转到或者阉割抵抗是现在腺癌病患里极为棘手的解决办法。未来会基础和诊断分析不太可能证实了部分腺癌十分困难的关键驱动生物体，大量本品准备不断被研发或者不太可能批文上市（表1），后期腺癌病患者的肉食动物预后不太可能得到显着提升。本文概述总结了2019铜奖后期腺癌病患应用的一些举足轻重分析十分困难。

1 代谢物蛋白基因表达病患

多数腺癌但会随着短时间的推移不可避免地发展为阉割抵抗官能腺癌（CRPC），在转到官能腺癌里很多病患者在拒绝接受代谢物革除病患（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里就有可能频发。现在AR信号转导通路仍然是十分困难期腺癌的分析首选。

1.1 消除代谢物的生物合成

阿比特蜥脚类（Abiraterone）是CYP17A1的消除剂，同时基因表达17a-乙酰和17，20-硫化酶活官能，从而消除残留的代谢物合成。2011年起阿比特蜥脚类相继被欧洲药品管理局和食品药品管理局批文用以科利他赛化学疗法后的转到官能阉割抵抗官能腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患者的病患以及并未拒绝接受过化学疗法的mCRPC病患者的病患。现在阿比特蜥脚类的分析重点在后期腺癌的合三组病患里。LATITUDE分析终期调查结果阿比特蜥脚类合三组强的松＋ADT对比ADT病患在转到官能阉割敏感官能腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）年轻人能显着肉食动物授予益。亚三组调查结果，阿比特蜥脚类合三组强的松＋ADT病患对于极高超载mCSPC病患者总肉食动物授予益显着，但对于低超载mCSPC病患者对比ADT病患没有显着授予益[1]。

1.2 代谢物蛋白阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR消除剂，已授予批文用以拒绝接受/并未拒绝接受科利他赛化学疗法的CRPC病患者的病患。在归入mCRPC病患者的III期AFFIRM检验、PREVIL检验里，无论是在科利他赛化学疗法前后用以恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患者肉食动物授予益。在归入无转到CRPC病患者的PROSPER检验里，2019年Lancet oncology的更从新分析调查结果恩杂鲁胺不仅可以延展病患者肉食动物短时间，同时还都能延展病患者的日常生活质量可视化量表短时间，（恩杂鲁胺三组vs口服三组，22.11个月末vs 14.75个月末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是从新一代的口服AR消除剂，它能同样与AR的阳离子相辅相成亦然相辅相成，并企图AR易位、DNA相辅相成及AR介导的基因表达程序在。以非转到官能CRPC为分析对象的SPARTAN检验归入了1207例极高转到高风险的CRPC病患者，病患者按2：1随机分三组，在拒绝接受代谢物革除病患的基础上分别拒绝接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者口服的病患，分析调查结果阿帕鲁胺三组无转到里位肉食动物短时间为40.5个月末，口服三组为16.2个月末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺三组的无症状十分困难短时间也显着长于口服三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用以病患mCSPC的III期诊断检验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次里期分析提示阿帕鲁胺三组无检查和十分困难肉食动物分之一显着极高于口服三组[4]，2019年9月末阿帕鲁胺授予FDA批文用以转到官能阉割敏感官能腺癌的病患。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物蛋白拮抗剂，对血脑屏障的渗透官能较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，中期诊断检验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒官能作用更小。2019年7月末达洛鲁胺授予FDA批文用以病患非转到官能CRPC病患者，这主要是基于ARAMIS的III期诊断检验结果。ARAMIS共计归入1509名非转到官能mCRPC病患者，在达首次观察三站的分析里达洛鲁胺三组无转到十分困难短时间为40.4个月末，口服三组为18.4个月末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极代谢物病患

特异性蛋白质可以通过改变AR扩增、基因型和翻译后去除等蓄意来调控AR活官能，从而同样影响慢官能代谢物的革除生态系统。但是同时低甲状腺激素生态系统和AR主因隐含但会导致CRPC蛋白质在超荷尔蒙低水平的代谢物生态系统下脆官能增极高，全面性消除DNA复制、正向氘苷酸DNA脱落，从而消除蛋白质生长、促进凋亡。甲状腺激素注射液合三组ADT的双极代谢物病患（bipolar androgen therapy，BAT）可以给予极高/低低水平睾丸激素之间的快速重复。针对恩杂鲁胺十分困难后的mCRPC病患者用以BAT分析的II期分析（NCT02090114）最近超造出了其主要三站，病患者（n = 30）每4周拒绝接受环戊丙酸甲状腺激素（400mg透析）合三组ADT病患，入三组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量病因实际上检查和中间体。在BAT十分困难后病患者最后拒绝接受恩杂鲁胺病患[7]。III期TRANSFORMER检验将阿比特蜥脚类抵抗的mCRPC病患者随机资源分配到恩杂鲁胺三组和BAT三组，并指造出BAT病患可以提升mCRPC病患者检查和无十分困难肉食动物期（NCT02286921）。未来会的分析推断不具DNA损害后复建（DNA damage repair，DDR）遗传物质和/或蛋白质周期调控方面遗传物质基因型的腺癌里BAT治果更为良好[8]。

2 化学疗法

科利他赛（Docetaxel）是mCRPC病患者里首个延展总肉食动物的化学疗法制剂，自2004年以来，它与泼尼松非典型一直是mCRPC病患者的标准疗法。对于mCSPC病患者，特别是超载极高的病患者，拒绝接受科利他赛化学疗法和ADT合三组，OS都能明显授予益[9]。多的里心II期随机分析科利他赛合三组恩杂鲁胺对比科利他赛单药二线病患mCPRC病患者的CHEIRON分析也于2019年ASCO披露分析结果，科利他赛合三组恩杂鲁胺6个月末病患者并未十分困难数万人显着提极高，分析超造出其主要三站，并推断科利他赛合三组恩杂鲁胺可行且安全性可耐受，但并没有提极高OS[10]。古拉他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管蛋白相辅相成紫杉烷，在归入用以科利他赛后十分困难的mCRPC病患者的PICPIC III期诊断检验里，古拉他赛相对于米索蒽醌显着提升了OS（古拉他赛三组15.1个月末，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌三组12.7个月末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 特异性疗法

主动特异性逃逸可保护其免受特异性的检测和摧残。逃逸机制仅限于特异性消除蛋白质（调节官能T蛋白质和髓样消除蛋白质）、可溶官能生物体（白介素-6、白介素-10，血管内皮生长生物体和转化生长生物体等）和信号传递信息途径（特异性起始），特异性病患是通过增强或重从新应答抗抵抗力来超造出防护蛋白质的目的。

3.1 病患官能乙型肝炎

Sipuleucel-T是第一个授予批文的特异性病患乙型肝炎，在无症状或症状间歇性的mCRPC男官能里推断造出肉食动物授予益。Sipuleucel-T由被重三组相结合蛋白体外应答的自体外周血单氘蛋白质三组成，该相结合蛋白包含与酸官能粒-巨噬蛋白质集落刺激生物体相结合的酸官能丝氨酸。IMPACT III期检验推断Sipuleucel-T三组病患者里位肉食动物期相对于对照三组延展了4.1个月末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批文用以CRPC的病患。

3.2 特异性起始消除剂

特异性起始是特异性里的刺激官能或消除官能化学键，特异性起始都能企图宿主特异性对特异性蛋白质作造出中间体。消除官能起始化学键的阻滞都能应答特异性查杀蛋白质，这已视为腺胃癌特异性疗法的从新最大限度。伊匹木抗病毒（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的类似物，CTLA-4是一种都能上调特异性从新功能的蛋白蛋白。在归入并未拒绝接受过化学疗法、无脾脏转到的mCRPC病患者的III期诊断检验并并未提示伊匹木抗病毒相对于口服不具肉食动物优势。现在伊匹木抗病毒的分析主要集里在合三组病患病患后期腺癌。Nivolumab是针对程序官能幸存者蛋白（programmed death receptor，PD-1）的人类类似物，可企图PD-L1与活化T蛋白质上的PD-1相辅相成，从而使特异性攻击特异性蛋白质。今年披露的Nivolumab合三组依匹莫抗病毒病患科利他赛并未化学疗法前/化学疗法后十分困难的mCRPC的II期诊断检验随访6个月末后的分析结果提示，并未用以化学疗法、同样用以该三组合的病患者与用以化学疗法后再用以该三组合的病患者客观更为严重数万人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、就是指重三组缺陷或里位基因型超载病患者的ORR极极高[11]。在FDA批文PD-1消除剂Pembrolizumab用以实际上MMR局限官能的任何三活体后， Pembrolizumab被用以病患DNA错配复建（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不稳定官能（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患者[12]。在一项归入23名mCRPC病患者的Ib期检验里，单药用以Pembrolizumab的总体更为严重数万人为13％（n=3），9名病患者（39％）病情稳定。这些初步图表促成了KEYNOTE-199分析（NCT02787005）的开展，该分析归入的病患者为不具可测量软三组织病灶的mCRPC病患者和仅穿孔骼转到的病患者，2019年披露的里期观察调查结果Pembrolizumab推断造出抗活官能和一定的病因控制数万人，安全性官能可拒绝接受，有希望观察到病患者OS授予益[13]。除PD-1消除剂外，PD-L1消除剂也是现在的分析首选。分析mCRPC病患者的基因表达PD-L1的人源化抗体Atezolizumab合三组恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期检验也准备顺利进行里（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP消除剂

在实际上DNA复建局限官能的蛋白质里，消除羧酸腺苷甘油酸氘糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以防护蛋白质。对传统病患不敏感的mCRPC病患者用以PARP消除剂乔尔帕利（Olaparib）病患尤其极极高的中间体数万人，尤其是在不具DNA复建局限官能的病患者亚群里。在这项分析里，实际上DNA复建遗传物质纯合子局限官能、有害基因型或两者均有的病患者里88%对乔尔帕利有中间体，DNA复建遗传物质仅限于BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血遗传物质和CHEK2。全面性比较实际上BRCA1/2与ATM基因型的mCRPC病患者对乔尔帕利的中间体，相比不具ATM基因型的病患者，含有BRCA1/2基因型的mCRPC病患者拒绝接受乔尔帕利病患后PSA中间体更佳，PFS更长，ATM基因型型mCRPC病患者则只需要全面性尝试其他治疗法[14]。乔尔帕利合三组阿比特蜥脚类对比单药阿比特蜥脚类在mCRPC病患者里的PROPEL III期诊断检验（NCT01972217）现在不太可能顺利完成，入三组病患者按照1：1的分之一随机入三组乔尔帕利合三组阿比特蜥脚类或者单药阿比特蜥脚类三组，主要分析三站为PFS，次要三站为至早先病患的短时间或者幸存者[15]。分析Pembrolizumab合三组乔尔帕利在并未拒绝接受科利他赛病患的mCRPC病患者里安全性官能的检验仍在顺利进行里（NCT02861573）。此外，其他几种PARP消除剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA复建局限官能的mCRPC病患者的安全性官能及也准备分析里。

4 其他

mCRPC病患者里穿孔转到频发分之一极高达90％，穿孔转到的管理对于防治穿孔骼方面流血事件至关举足轻重。双膦酸盐都能被吸收到穿孔骼表面，并通过制约破穿孔蛋白质生成、蛋白质存活和蛋白质穿孔架动力学消除破穿孔蛋白质活官能，降低穿孔方面流血事件频发高风险。氘生物体kB阳离子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的蛋白应答剂是破穿孔蛋白质隐含的RANK相辅相成炎症，是维持穿孔骼完整官能的关键信号化学键。Denosumab是针对RANKL的类似物，在防治穿孔方面流血事件以及延误首次穿孔方面流血事件的短时间方面被证实优于苯来膦酸。镭223发射造出的α粒子可导致蛋白质DNA损害。ALSYMPCA检验推断，与口服相比，拒绝接受镭223病患的mCRPC病患者的肉食动物期有所提升（里位OS 14.0个月末 vs 11.2个月末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223给予批文用以患有mCRPC但无脾脏转到的病患者。

5 总结

在过去的几年里，仅限于阿帕鲁胺在内的数种本品通过快速审批用以后期腺癌的病患，但是关于最佳病患顺序和三组合方针以及平行抗药官能如何还只需全面性探索。此外，仔细监测病因的程序在并及早考虑到十分困难或抗药官能极其举足轻重，二线病患失败后，早先可为了让的病患制剂仅限于从新型激素病患或者从新的诊断检验等只需全面性根据指南并相辅相成病患者的一般情况、先前的病患和诊断中间体、预期寿命、日常生活质量等顺利进行综合分析。随着病患为了让的增极高，迫切只需要对病患为了让顺利进行最佳化并更佳地了解当前制剂的排序方针。在准确的短时间、准确的病患者里考虑到准确的病患方法是后期腺癌病患的最大挑战。针对相同制剂顺利进行头对头的分析、分析相同制剂三组合的安全性官能和的前瞻官能随机诊断检验都能帮助我们为了让最佳病患方针。蛋白质的表型特征及生物学标记的深入分析有助于个体化方案的制定，以聘请病患决断，提升诊断预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席科学家。复旦大学分析所所长、里国抗腺癌协但会泌尿专业知识主任委员但会秘书长、里国诊断学但会腺癌秘书但会秘书长、里国诊断学但会尿路上皮腺癌秘书但会副秘书长、里国诊断学但会肾腺癌秘书但会副秘书长和特异性病患秘书但会副秘书长、里国诊断学但会常务理事、里国抗腺癌协但会家族遗传官能协作三组副秘书长、NCCN肾腺癌就诊指南里国版编写三组副三组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌东南亚地区就诊共识秘书但会主任委员、天津市外科医生协但会泌尿外科外科医生分但会副但会长、国科金民事诉讼科学家、亚太腺癌学但会（APPS）执行主任委员、亚太无菌外科学但会副但会长。

主持各地区级、省部级科研基金会50余项。登载论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。筹组国际/国内多的里心诊断实验和分析30余项。以第一完授予天津市科技进步银奖、教育部技术创新银奖、天津市医学科技奖银奖、里华医学奖二等奖，2012年授予各地区科技进步银奖（第三完）。授予各地区卫中共安徽省委有突造出贡献里青年科学家、吴阶平泌尿外科医学奖、天津市领军人才、天津市医学领军人才、天津市优秀学科带头人、全国卫生计生系统先进教育工作者称号，享受国务院政府享受国务院。